概述

糖尿病是严重影响人们健康和生命的常见病,致残率、致死率仅次于心、脑血管病及癌症,占笫三位;临床上常见两种类型,胰岛素依赖型(insulin dependent diabetes mellitus,IDDM),或l型糖尿病;非胰岛素依赖型(non-insulin dependent diabetesmellitus,NIDDM)或II型糖尿病。I型糖尿病,大多数为青少年发病。II型糖尿病远较I型多见,占所有糖尿病患者的90%以上,多见于40岁以上成年人。约70%糖尿病患者出现全身小血管和微血管病变。糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病性微血管病变中最重要的表现,是糖尿病的严重并发症之一。

一、症状

糖尿病患者最常见的主诉为闪光感及视力减退。无论非增殖期或增殖期糖尿病性视网膜病变,经常因视网膜水肿引起光散射而使患者自觉闪光。在非增殖期病变中,黄斑水肿,缺血或硬性渗出侵犯中心凹,是视力减退的常见原因,黄斑以外的大片毛细血管无灌注并不引起自觉症状。在增殖期,玻璃体出血,增殖性玻璃体视网膜病变及牵拉性视网膜脱离可使视力严重减退。

二、眼底表现概述

糖尿病性视网膜病变的眼底表现包括微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑、视网膜血管病变、黄斑病变、玻璃体及视神经病变等；重要的临床病理过程为微血管瘤的形成、视网膜毛细血管和小动脉闭锁、新生血管和纤维组织增殖、玻璃体内纤维血管组织收缩及并发性视网膜脱离。

本病可分为非增殖性糖尿病性视网膜病变和增殖性糖尿病性视网膜病变

1.非增殖性糖尿病性视网膜病变

非增殖性糖尿病性视网膜病变(nonproliferativediabetic retinopathy,NPDR)的眼底表现包括微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑及血管病变等。

(一) 微血管瘤

视网膜微血管瘤指位于视网膜毛细血管前小动脉,毛细血管及毛细血管后小静脉的球形或卵圆形侧膨隆,偶尔,也见于视网膜静脉上。因此称微血管瘤而不称微动脉瘤。

微血管瘤是眼底镜下最早可见的糖尿病性视网膜病变,表现为边界清楚的红或暗红的斑点,一般直径小于125um,边界清楚,光滑,区别于出血点。视网膜微血管瘤一般长期存在,但也可因管壁增厚、玻璃样变性,囊腔自然阻塞,逐渐变成粉色或边沿发白,最后形成小圆白点。眼底荧光血管造影(简称荧光造影)出现微血管瘤常比眼底镜下的数目多。小的微血管瘤,眼底镜下难以发现,而荧光造影可以显现。微血管瘤常位于毛细血管闭锁区周围的毛细血管上,表明其发生和局部组织缺氧有关,是毛细血管壁的囊样膨出和／或毛细血管内皮增殖所致。微血管瘤的形成是糖尿病视网膜病变重要的一步。微血管瘤渗漏是视网膜水肿的重要原因,其数目多少及变化可反映视网膜病变的轻重、进展或退行。

视网膜微血管瘤并非糖尿病所特有,在很多眼部疾病如视网膜静脉阻塞,视网膜静脉周围炎、慢性葡萄膜炎等,以及一些全身性疾病如高血压、肾病、贫血甚至在正常人亦可出现,但在糖尿病患者,其出现最早也最为多见。另外,在糖尿病患者的结膜和心肌也可有微血管瘤。

这两张图片要对比着看，FFA上显示的更清楚，高荧光的像星星一样的就是微血管瘤，而片状的低荧光的就是出血。

(二) 出血斑

在早期病程中,一般多为小点状或圆形出血,多位于视网膜深层。出血可逐渐吸收,但附近可再出现新出血,好似眼底不曾有过改变。当病情发展,可有浅层条状或火焰状出血,甚至大片内界膜下或视网膜前出血。小的出血点与微血管瘤形态与颜色相似,在眼底镜下不易鉴别,但在荧光造影,出血完全遮挡其下面的视网膜与脉络膜荧光,形状、大小与出血相符,而微血管瘤则多为高荧光。

(三) 硬性渗出

硬性渗出(hard exudate) 为黄白色边界清楚的蜡样斑点。可数个或成堆出现。有时围绕一个或数个微血管瘤呈环形排列,还可互相融合呈大斑片状。病情好转后,经过较长时间才逐渐吸收。病理检查硬性渗出位于视网膜外丛状层,呈圆形粉染的蛋白和脂类,其内有吞噬脂质的泡沫状细胞,偶尔泡沫状细胞可侵犯视网膜各层。

一般认为,它是水肿后视网膜神经组织分解产生的脂类。有作者认为糖尿病患者血管通透性高,血浆渗到视网膜外丛状层,水及小分子物质由脉络膜血管或周围正常的毛细血管吸收,而脂类和蛋白等大分子物质残留下形成硬性渗出。荧光造影中硬性渗出不似出血或色素那样遮挡背景荧光,本身也不显影。大片硬性渗出可呈假荧光。

（四）棉絮斑（软性渗出）

棉絮斑(cotton-wool spot) 为边界不清的灰白色斑,早期多在动脉附近,或在动脉分叉处出现,一般约为1/4～1/3视盘直径（DD),偶有大至1/2DD者。边缘上可见出血斑、微血管瘤,偶见纡曲扩张的毛细血管,个别绕有硬性渗出环。棉絮斑通常消退慢,可持续存在,长达数月之久,陈旧者色浅淡而薄平,边界较清楚。消退后显出轻度色素紊乱,有的残留一堆硬性渗出斑。同一眼底中可同时显现新旧不等的棉絮斑。

荧光造影与病理检查,棉絮斑处毛细血管闭锁,其内皮细胞消失,并可被荧光素染色。血管闭锁缺血,使神经纤维轴浆流阻滞及细胞内水肿,是棉絮斑发生的病理基础。棉絮斑消退后,闭锁的毛细血管肿胀、断裂呈无结构的细胞样小体,日久逐渐被胶质组织所代替,不再因缺血而肿胀。故有的患者荧光血管造影毛细血管无灌注区很广泛,而棉絮斑却廖廖无几，甚至缺如。棉絮斑荧光造影表现为毛细血管无灌注的低荧光区,其外围扩张的毛细血管常有荧光素渗漏。当眼底出现棉絮斑,表明糖尿病视网膜病变已较严重,如大量出现,表示病变很活动,有可能已进入增殖前期。

(五) 视网膜血管病变

糖尿病性视网膜血管病变包括视网膜动脉、静脉及毛细血管。

1.视网膜动脉 糖尿病患者的视网膜动脉有两种常见的改变

(1)小动脉闭塞：在大多数晚期及个别早期患者,视网膜动脉小分支细窄,有的细小分支几乎成为细线,且颜色浅淡,不易辨认。病情重者,较大支动脉也可呈白线状或有白鞘。在有白线样动脉的区域,视网膜因严重缺血缺氧,明显水肿。在病情发展迅速的眼底中,这种动脉白线样改变可在1～2周内由小分支发展到较大支血管,数周后即可见由静脉发出新生血管伸向此区,白线样动脉常被新生血管遮盖。荧光造影可见动脉管径不规则,小分支的近端局部狭窄,有的甚至完全闭塞,远端略有扩张,管壁着染并有渗漏,有大片无灌注。

(2)小动脉硬化:在中年以上病程长的糖尿病患者,视网膜动脉呈现类似高血压性视网膜动脉硬化改变;有动静脉交叉征,动脉管壁光反射增宽,甚至如铜丝状。这类患者有的并无高血压病史,多次测量血压亦正常。高血压合并糖尿病患者的视网膜动脉硬化,比同年龄组无糖尿病的患者更为严重。

颞下方可见动脉白线状闭塞。

2.视网膜静脉

在糖尿病性视网膜病变的早期, 常见静脉充盈扩张,颜色暗红,以颞侧静脉明显。在晚期病例,当动脉已有改变时,静脉可发生一系列特殊改变：管径不匀,呈梭形、串珠状或球状扩张,扭绊状及局限性管径狭窄伴有白鞘甚至部分或全部闭塞。

静脉串珠样改变

3.视网膜毛细血管：

在糖尿病的早期,眼底所见可为正常,但毛细血管可有基底膜增厚的病理改变。以后毛细血管壁的周细胞逐渐消失,内皮细胞增殖,管腔逐渐闭塞,眼底出现棉絮斑,其附近毛细血管代偿性扩张。荧光造影可清楚显现毛细血管的闭塞、扩张以及视网膜内微血管的异常(intraretinal microvascularabnormalities,IRMA)。 在毛细血管闭塞的外围还可见较多微血管瘤。

IRMA 一词原先用以描述视网膜毛细血管床不规则节段状扩张,以后认为IRMA也应包括开始生长的视网膜内新生血管。与微血管瘤一样,IRMA是严重缺血的征象,它们均渗漏荧光导致视网膜水肿。日久,毛细血管闭塞区面积逐渐扩大,视网膜内出现纡曲小血管,连于动静脉血管之间,称为“短路血管”,但荧光造影显示其血流并不快,甚至较正常缓慢。

视网膜微血管异常：微血管瘤、无灌注区、血管短路

2、增殖性糖尿病性视网膜病变

增殖性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabeticretinopathy, PDR)最重要的标志就是新生血管的增殖。在严重的NPDR,有较多的棉絮斑、IRMA、静脉串珠、广泛的视网膜出血及微血管瘤,若不及时治疗,约1年左右将发展成为增殖性糖尿病性视网膜病变。

新生血管增殖及其演变

最初,新生血管增殖出现在毛细血管无灌注的边沿,如毛细血管芽或直接从视网膜小静脉上萌芽。早期新生血管位于视网膜平面内,以后可穿过内界膜,位于视网膜和玻璃体后界面之间。当视网膜缺血严重,新生血管在视乳头上增长,开始表现如红色细线一样,可只在一个象限出现,以后则满布于视乳头并延伸至邻近视网膜,严重者可达30度范围。

视乳头上及其附近1DD范围的新生血管称为视乳头新生血管(neovessels on the disc,NVD)。其它视网膜任何部位的新生血管称为视网膜新生血管(neovessels elsewhere,NVE),90%的NVE出现在视神经乳头旁6DD的圆周附近,多沿颞侧血管,或在一些小的环形渗出斑处长出。

眼底荧光血管造影：于静脉早期出现新生血管的荧光形态,有如线状、芽状、鸡瓜状或花瓣状,超出视网膜平面的新生血管多呈扇贝状,或不规则线团状,荧光充盈后随即渗漏荧光。视网膜表面及玻璃体内的新生血管渗漏迅速而显著。有时,可见新生血管与闭塞的静脉相连。

新生血管均易于破裂出血。

在新生血管发生的同时,即伴发纤维组织增殖。通常,新生血管开始生长时较细,只有很少的纤维组织,以后新生血管与纤维组织逐渐增多,形成纤维血管膜,最后血管成份退行,使纤维组织更加显明。

在少数患者的自然病程中,新生血管逐渐闭塞、萎缩而未发生出血或视网膜脱离,可幸运地保存一些视力。但大多数出现不同程度的并发症,使视力受到损害。

彩图：视盘新生血管，呈团状，不规则，互相有吻合。

FFA：视盘及广泛视网膜新生血管，到造影晚期大量荧光渗漏。

FFA：部分视盘新生血管长入玻璃体内，呈扇贝状 。

增殖性糖尿病性视网膜病变的并发症

1.玻璃体脱离(detachmentof vitreous)

玻璃体脱离通常在纤维血管增殖的情况下发生,进行较缓慢,多不引起明显症状。玻璃体脱离后,其后界面在裂隙灯生物显微镜下易于辨识,从而可明确诊断。

糖尿病患者的玻璃体后脱离,属于非裂孔性后玻璃体脱离,其原因尚不十分清楚。开始只局限在孤立的部分,以后缓慢发展可为全玻璃体脱离甚至塌陷,在玻璃体后面提供了新生血管长入的间隙,而玻璃体后脱离又影响已长入其间的新生血管。

玻璃体脱离的同时可有玻璃体液化与收缩,这些又可加重增殖性糖尿病性视网膜病变的发展。

2.糖尿病性增殖性玻璃体视网膜病变(diabetic proliferative vitreoretinopathy,DPVR)。

在糖尿病性视网膜病变增殖期,新生血管一般在玻璃体后界面与视网膜之间潜在间隙中增殖,形成一平的膜或局限在有玻璃体脱离处的视网膜前,以后可进入玻璃体内,一般多在视神经乳头处(因该处玻璃体正常无皮质层)沿脱离的玻璃体后表面生长。

典型的新生血管膜往往与视乳头或与上下血管弓相联。在病变晚期,新生血管膜上血管可退行,而纤维组织在玻璃体内对视网膜形成牵拉,可引起玻璃体出血。玻璃体内纤维血管增殖组织可形成半透明膜并向其附着处的视网膜牵拉,这是玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离及黄斑异位等并发症的重要原因。

3.视网膜及玻璃体出血

新生血管单独或伴纤维组织增生时常粘附于玻璃体皮质层,如以后发生玻璃体脱离,由于牵拉使新生血管破裂出血。有时还有来自静脉的较大量的出血,可位于内界膜下或视网膜与玻璃体后界面之间,常近后极部分布,遮蔽该处视网膜结构。可为一片或几片,大小不一,可小于1个DD或大于数个DD,常呈半圆形或舟形,其上缘呈水平状或稍凹下。出血块形状可随头位改变而变动。颜色多为暗红,由于红细胞下沉,上部为血清成份,故颜色比下部分为淡。

小的视网膜出血可于几周内吸收,大者常需数月。当出血进入玻璃体内,或在玻璃体内增殖的新生血管破裂出血时,即形成玻璃体积血。眼底因玻璃体出血量不等而表现为稍发暗、或带红色、或隐约能窥见或仅有朦胧反光,甚至反光全无。以后,血趋凝固,并分解吸收,可见大小不同的凝块浮游于玻璃体内。如积血不能全吸收,则逐渐形成白色及灰白色机化条索或膜片,平附于视网膜表面或伸至玻璃体内。

视网膜前出血，呈暗红色凝固状态。

新的视网膜前出血，尚未凝固，呈鲜红色液态状。

玻璃体积血

4.牵拉性视网膜脱离

增殖膜及条带收缩对视网膜产生牵拉,可使视网膜面扭曲,甚至发生牵拉性视网膜脱离。有时牵拉处出现视网膜裂孔,则可合并孔源性视网膜脱离。

牵拉性视网膜脱离起始时范围局限,常与黄斑保持一定距离,并可维持一段时间。以后,沿视网膜脱离的边缘出现色素沉着,显出脱离的界限。一旦黄斑受到波及,视力即急骤严重减退。有时黄斑部分浅脱离,通常为上半部,日久发生囊样变性,视力受损不可逆转。

5.虹膜红变与新生血管性青光眼

在广泛的视网膜毛细血管闭锁的基础上,虹膜与房角也可出现新生血管, 使房水排出受阻, 眼压升高, 即为新生血管性青光眼。

糖尿病性黄斑病变

常见的糖尿病性黄斑病变(diabetic maculopathy)包括侵犯黄斑区的视网膜病变,如黄斑水肿、渗出和黄斑缺血,及增殖性糖尿病性视网膜病变对黄斑的侵犯。

(一) 黄斑水肿

在非胰岛素依赖型及胰岛素依赖型糖尿病者中均较常见,根据不同的病程及糖尿病的类型,黄斑水肿的发病率约为3%～70%。在NPDR,黄斑水肿及／或硬性渗出是视力减退的常见原因。

1.局限性黄斑水肿,检查时易于忽略。当直接检眼镜下发现中心凹光反射消失,应想到黄斑水肿的可能。用OCT观察视网膜的厚度,可较准确地确定黄斑水肿的存在与其程度。黄斑部水肿是由于局部视网膜内微循环的异常、微血管瘤及扩张的毛细血管渗漏所致。这些病变的外围常见硬性渗出环。硬性渗出多在视网膜水肿的边缘上出现。如硬性渗出长期侵犯黄斑中心凹,该处组织严重受损,即使以后渗出吸收,视力亦无好转。

局部黄斑水肿，伴有大块的黄色硬性渗出。用OCT可明显看出局部视网膜增厚

FFA显示：黄斑区有两三处明显的荧光渗漏，晚期有荧光素积存。

在水肿区局部给予激光光凝。

局部光凝后渗出及水肿逐渐消退。

2.弥漫性黄斑水肿

为弥漫性扩张的毛细血管渗漏所致；多见于青年起病的糖尿病患者,常迅速发展至严重的增殖性视网膜病变,可能是疾病快速进展的预兆。弥漫性的黄斑水肿也可能是肾脏损害的表现。偶尔,弥漫性水肿在全视网膜光凝后短期内发生。

长期存在的黄斑水肿,日久积液长期存于视网膜外丛状层,形成黄斑囊样变性, 视力损害多不可逆。荧光造影晚期,广泛的荧光渗漏,拱环外围呈现花瓣状或环形高荧光。有的患者,由于长期的黄斑水肿产生视网膜下或视网膜表面纤维组织增殖或神经胶质瘢痕化,瘢痕处的光感细胞消失,视力严重丧失。

FFA晚期可见黄斑区蜂窝状荧光素积存。

病理切片显示：黄斑中心凹消失，且呈山峰状隆起，视网膜明显增厚，层间呈多个囊腔状表现

(二) 黄斑缺血

当眼底镜下出现棉絮斑,白线状小动脉以及明显的视网膜内微循环异常时,应考虑黄斑缺血。轻微的缺血在荧光造影下显示黄斑拱环扩大及局部毛细血管消失。严重时,末梢小动脉闭塞使大片毛细血管无灌注。

(三) 增殖性玻璃体视网膜病变对黄斑的影响

眼内异常组织的牵拉伴随广泛的增殖,以至瘢痕取代黄斑的正常组织。当牵拉力与视网膜平面呈切线方向时,视网膜表面皱褶呈放射状,患者视力可不受影响,或有轻度减退及视物变形。沿切线方向的牵拉严重时,可使黄斑异位。也可有视网膜前膜与神经胶质增生。此外,脱离的玻璃体后界膜可增厚,不透明,并通常横跨后极部。这些改变影响中心凹时,视力明显下降。

糖尿病性视网膜病变发病有关机制

糖尿病性视网膜病变,是糖尿病微血管病变在眼底独特环境中的表现,长期慢性的高糖血症是其发病的基础,并受全身新陈代谢、内分泌及血液因素的影响。关于糖尿病性视网膜病变的发病机制, 已有很多作者从不同方面进行了研究。目前仍在继续探讨中。

一、视网膜毛细血管病理生理改变

1.自身调节失常 在糖尿病早期,视网膜血管扩张,是对周身与局部刺激的自我调节。随着病程延长,血管自身舒缩调节失常而出现病变。

2.管壁细胞代谢紊乱 体外与体内实验表明,高血糖时,正常糖酵解过程受阻, 葡萄糖不能经正常途径分解,激活山梨醇通路, 使毛细血管周细胞内山梨醇蓄积。高血糖亦可干扰肌醇磷酯的代谢,导致细胞内多种代谢紊乱, 从而改变了毛细血管周细胞的生理作用,使毛细血管收缩力丧失,自身调节失常,血循环障碍。

3.非酶性糖基化 Brownlee 等提出细胞内和细胞外基质某些重要蛋白的非酶性糖基化(nonenzymatic glycation)可能在糖尿病并发症的发病中起重要作用。在高血糖影响下,葡萄糖与赖氨酸的E－氨基结合为酮胺,接着蛋白质交链成为异常稳定的糖基化终末产物(advanced glycosylated end products,简称AGE蛋白),改变了这些蛋白的生物活性,影响了酶及细胞的功能。胺基胍是此过程的抑制剂,有可能用以治疗糖尿病及其并发症。

4.病理学证实毛细血管基底膜增厚直接与高血糖有关,在糖尿病性视网膜病变时,毛细血管有周细胞退行变性、基底膜增厚与内皮细胞增殖等改变。

二、促使视网膜缺血缺氧及新生血管的因素

(一) 血液因素

1.糖尿病患者红细胞聚集性增高,而且血浆纤维蛋白原、α2球蛋白、von willebrand's因子及前列腺素E水平均增高,白蛋白降低,这些因素又加重红细胞与血小板聚集性。从而使血流速度减慢,视网膜缺血。

2.糖尿病患者氧化血红蛋白(A1C)水平上升,提高了红细胞对氧的亲和力,使组织缺氧加重。由于视网膜比全身其它组织具有更高的新陈代谢率,对缺血缺氧更为敏感。

(二) 眼内有关因素

1.视网膜血管

(1)在视网膜血管外周组织可能存在控制血管生长与发展的因子,其浓度梯度在小动脉与小静脉间有差别,在静脉区为高。毛细血管生长的开始、停止及其范围大小均与之有关。

(2)由于视网膜缺血,触发了正常视网膜血管发育时那种血管生长反应机制,结果是病理性的血管生长,即新生血管。

(3)正常毛细血管周细胞对内皮细胞增殖有抑制作用,有限制新生血管扩展的作用。在糖尿病视网膜病变中,这种限制作用因周细胞退变而减弱。

2.玻璃体

(1)正常玻璃体含有抑制新生血管的因子,在胎儿发育期促使原始玻璃体内血管退行,成长后可抑制新生血管形成。正常状态下,所有生物系统,需要在刺激与抑制的信号中保持自我稳定的平衡,糖尿病性视网膜病变的新生血管形成的病理机制, 是视网膜刺激信号的增强或玻璃体抑制信号的减弱？或二者兼而有之? 尚待研究。

(2)糖尿病性视网膜病变患者若有部分玻璃体脱离时视力预后差,因部分玻璃体脱离可能有利于新生血管增殖到视网膜前、视盘表面及玻璃体内。

3.新生血管生长因子

新生血管常起于毛细血管无灌注区的边缘,故而认为有新生血管生长因子从缺血区产生,这是糖尿病性视网膜病变新生血管生长的重要机制。另外,视网膜组织有血管生长因子的受体,所以"血浆源性"血管内皮细胞生长因子也促使新生血管的形成。实验研究证实,视网膜血管的渗液中含有如同身体创伤渗液一样的血管生长因子,糖尿病时,视网膜毛细血管通透性增加,血管渗漏,将"血浆源性"血管生长因子引入,从而促进新生血管生长。

4.其他因素

近年许多研究表明,视网膜血管内有血管紧张素II受体,提示血管紧张素II参与控制视网膜血供。糖尿病患者血浆中肾素原水平高,并与糖尿病性视网膜病变的严重程度正相关。增殖性糖尿病性视网膜病变患者玻璃体液肾素原明显比非糖尿病患者的高,推测糖尿病患者眼内血管紧张素II生成多,与增殖性糖尿病性视网膜病变的发病有关。

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